7月8日，萬泰生物正式公布我國首款國產(chǎn)九價HPV疫苗“馨可寧?9”定價官方定價——499元/支，其價格約為進口九價HPV疫苗的40%。?
根據(jù)2023年7月《柳葉刀·感染病學(xué)》上發(fā)表的頭對頭研究，國產(chǎn)九價HPV疫苗在免疫應(yīng)答和安全性上完全不輸于進口。這意味著，九價HPV疫苗有了一個更具有性價比的選擇，“高價時代”畫上了句號。
這背后是一場18年的探索。今年6月4日，廈門大學(xué)教授李少偉在朋友圈發(fā)文——疫苗的里程碑時刻：世界上第二款九價HPV疫苗正式問世。同一時間點，廈門大學(xué)教授吳婷也在朋友圈寫下：“熱烈祝賀首個國產(chǎn)九價HPV疫苗上市”。?
讓李少偉和吳婷有感而發(fā)的九價HPV疫苗，便是萬泰生物和廈門大學(xué)共同研發(fā)的九價人乳頭瘤病毒疫苗（大腸埃希菌），商品名為“馨可寧?9”。?
六年前，萬泰生物的國產(chǎn)二價HPV疫苗獲批上市，中國就成為繼美國、英國之后世界上第三個可實現(xiàn)HPV疫苗自主供應(yīng)的國家。六年后，國產(chǎn)九價HPV疫苗獲批上市，更是打破了進口高價次HPV疫苗產(chǎn)品的全球技術(shù)壟斷的局面，標志著中國正式成為繼美國后第二個具有獨立自主供應(yīng)高價次國產(chǎn)HPV疫苗能力的國家。
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在HPV疫苗之前，讓萬泰生物名聲大噪的重磅疫苗產(chǎn)品為2012年10月上市的重組戊型肝炎疫苗（商品名：益可寧??，Hecolin?）。它是全球唯一一款用于戊型肝炎疾病預(yù)防的疫苗，也是全球首個用大腸埃希菌表達系統(tǒng)研制的病毒疫苗——扭轉(zhuǎn)了國際學(xué)界對于“原核系統(tǒng)不能用于病毒疫苗研制”的傳統(tǒng)認知。
無論是HPV疫苗還是戊肝疫苗，背后都有著萬泰生物與廈門大學(xué)科研團隊長期、穩(wěn)定的合作。同時，這漫長歲月里的高效高質(zhì)產(chǎn)業(yè)化工作，離不開萬泰滄海這一擁有全球頂尖生產(chǎn)技藝的疫苗生產(chǎn)基地。?
2008年，萬泰滄海在廈門的跨島發(fā)展浪潮中來到海滄區(qū)。2017年，在萬泰滄海HPV疫苗生產(chǎn)基地建成后，二價HPV疫苗廠房首先投入使用。2024年10月底，九價HPV疫苗生產(chǎn)基地也正式落成。另在2024年，萬泰滄海還被評為“國家級綠色工廠”。
官網(wǎng)信息顯示，萬泰滄海的HPV疫苗生產(chǎn)基地累計占地100畝，投資超24億元，擁有符合疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理法規(guī)（GMP）標準車間，生產(chǎn)工藝也參照最新GMP標準，質(zhì)控管理嚴格執(zhí)行世界衛(wèi)生組織的PQ要求。廠房配備有生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗所需設(shè)備如全自動西林瓶灌裝線、全自動注射器灌裝線、發(fā)酵系統(tǒng)、配液系統(tǒng)等工藝設(shè)備，合計共600余臺（套）。
其中，九價HPV疫苗廠房的投資更是達19億元。它按照美國、歐盟、世界衛(wèi)生組織高標準的要求進行生產(chǎn)線建設(shè)，配有PSA（Pressure Swing Adsorption，壓力變化吸附）管式離心機，全自動發(fā)酵系統(tǒng)，層析系統(tǒng)等生產(chǎn)檢驗設(shè)備，生產(chǎn)體系符合美國食品藥品監(jiān)督管理局標準。
也是在萬泰滄海的HPV疫苗基地，誕生了中國首支獲得PQ認證的HPV疫苗。PQ認證是世界衛(wèi)生組織設(shè)立的一套嚴格評審程序，獲得PQ認證意味著產(chǎn)品獲得了進入全球市場的資格。2021年，公司二價HPV疫苗率先通過世衛(wèi)組織的PQ認證。?
當(dāng)然，為了闖過PQ認證關(guān)，自2011年起，萬泰疫苗組建了一支專業(yè)且富有戰(zhàn)斗力的項目團隊，從研究消化上千份英文指南和國際法規(guī)，到邀請世界衛(wèi)生組織專家來中國進行面對面溝通交流，從接受形式審核、技術(shù)審核和現(xiàn)場核查等多個環(huán)節(jié)的嚴格考驗，到不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝和流程管理。?
經(jīng)過PQ認證的闖關(guān)后，萬泰滄海的HPV疫苗生產(chǎn)基地也在原有基礎(chǔ)上獲得了進一步的成長。萬泰滄海的HPV疫苗生產(chǎn)基地也是國內(nèi)首個獲得PQ認證的HPV疫苗生產(chǎn)基地。
而就是在這樣的廠區(qū)內(nèi)，據(jù)萬泰滄海生產(chǎn)總監(jiān)李仲藝介紹，在九價HPV疫苗獲批后，工廠已啟動新產(chǎn)品的生產(chǎn)計劃，第一批國產(chǎn)九價HPV疫苗將在此生產(chǎn)。
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李仲藝在畢業(yè)之后就加入了萬泰，至今已有20年。他感慨，在這20年間，國內(nèi)疫苗生產(chǎn)水平已有了很大地提升，國內(nèi)疫苗的生產(chǎn)體系也不比海外差。萬泰的疫苗工廠此前也經(jīng)歷了數(shù)次海外的質(zhì)量體系檢查，充分說明疫苗品質(zhì)哪怕是在最嚴苛的體系下也能經(jīng)得起檢驗。例如，在2024年上半年，工廠完成了歐盟GMP的法規(guī)評估、順利通過歐盟QP審計的現(xiàn)場檢查等。
李仲藝認為，關(guān)于質(zhì)量一事，產(chǎn)業(yè)的觀念實則在不斷進步——在過去，產(chǎn)業(yè)認為嚴格控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)就能保障質(zhì)量，到現(xiàn)在，產(chǎn)業(yè)也在追求在開發(fā)階段就追求一個更好的工藝，以保障產(chǎn)品的品質(zhì)。?
由于是高價苗、擁有更多型別，九價HPV疫苗實際比二價HPV疫苗要復(fù)雜得多，這也對疫苗自研發(fā)階段起的工藝研究有更高的要求。對于這場復(fù)雜的探索，負責(zé)疫苗臨床前階段工作的李少偉將其稱之為“一段18年的歷程”。當(dāng)然，首款國產(chǎn)二價HPV疫苗的開發(fā)用了16年。
李少偉是廈門大學(xué)94級學(xué)生。在參與HPV疫苗研發(fā)之前，他還做過診斷試劑，全球唯一的戊肝疫苗他也參與開發(fā)。如果說，戊肝疫苗、二價HPV疫苗開發(fā)中，難關(guān)之一在于實現(xiàn)大腸埃希菌這種原核生物做表達——一種有別于傳統(tǒng)真核細胞表達的方法，那在九價HPV疫苗的開發(fā)中，實現(xiàn)九種型別的組合就是另一道關(guān)卡。
九價HPV疫苗實際也可通俗理解為是九種獨立的疫苗，每一種型別的病毒顆粒類似物都有各自的開發(fā)難點。通俗理解，通過大腸埃希菌表達后的抗原，需要組裝成類似于天然病毒的類病毒顆粒，才能發(fā)揮疫苗的作用。?
而制備該抗原的關(guān)鍵，是要對候選抗原蛋白的多個半胱氨酸殘基（一種氨基酸結(jié)構(gòu)）做精準配對，并讓構(gòu)象正確的五聚體通過正確的二硫鍵形成類病毒顆粒。
李少偉表示，五聚體是疫苗中很重要的組成結(jié)構(gòu)，由72個五聚體組成的類病毒顆粒從外型看起來像一個球，只有擁有穩(wěn)定的顆粒形態(tài)，疫苗才可能是一款好疫苗，他的團隊忙前忙后都是為了“把球做出來”；另外，由于要將九種型別類病毒顆粒納入同一個制劑中，也就要避免不同型別的疫苗相互干擾，使它們保持穩(wěn)定、擁有較好的免疫效果，這里面也有非常多的生物學(xué)問題。
據(jù)李少偉回憶，2007年，首款國產(chǎn)二價HPV疫苗終于進入臨床試驗驗證后，其團隊就開啟了九價HPV疫苗的開發(fā)。當(dāng)年，在面對團隊成員打趣“九價慢慢做”的發(fā)言時，他還堅定地表示“要快快做”。
沒想到還是花了一個18年。
至于為何再次花了十余年，李少偉表示，因為困難實在太多了，他甚至無法一下子講述一個具體的困難。他能瞬間回憶起來的畫面有兩個，一個是做實驗的學(xué)生邊匯報邊哭，另一個是學(xué)生們偷偷在窗邊吐槽——“這個誰做誰完蛋”。
李少偉還坦言，在困難很多的同時，解決生物學(xué)問題的方法永遠會比問題還要多，而在無數(shù)方法之中，找到那個奏效的方法具有隨機性，所以實驗的過程就是一個一個方法輪著試，直到成功。幸運的是，曾經(jīng)的困難都解決了，學(xué)生們也都順利地畢業(yè)了。?
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收到九價HPV疫苗獲批的消息時，李少偉和吳婷一個在意大利出差，一個在做別的課題。
對于得知九價HPV疫苗獲批時刻的心情，李少偉表示，“也激動，但比二價平靜”，而吳婷則稱，和之前因為收獲職業(yè)生涯首次巨大成功的興奮心情不同，她認為：“在經(jīng)過了長期的、嚴謹?shù)?、堅持不懈的努力后，疫苗獲批其實已是一件水到渠成之事。”
吳婷和李少偉一樣，都是首款國產(chǎn)二價HPV疫苗、首款國產(chǎn)九價HPV疫苗團隊的核心人員，她負責(zé)疫苗的臨床試驗相關(guān)科研工作。據(jù)吳婷介紹，因為九價HPV疫苗屬于迭代疫苗，在臨床試驗的設(shè)計中，采用了已獲批的萬泰二價HPV疫苗作對照。?
通俗理解，基于二價HPV疫苗的安全性、有效性此前已經(jīng)過檢驗，所以一旦證明九價HPV疫苗的效果不比二價HPV疫苗差，九價HPV疫苗就可以被認為是一款安全、有效的?HPV疫苗。
臨床試驗是證明疫苗安全有效的重要且必需的途徑。吳婷清楚地記得，九價HPV疫苗的一期臨床試驗始于2019年1月，最后完成三期分析的時間是2023年的11月。這段時間內(nèi)，新冠疫情穿越其中。?
因為疫情的管理政策，參與九價HPV疫苗橋接試驗的低年齡段9-17歲人群，多數(shù)為在校學(xué)生，他們在一定時期內(nèi)難以到達研究現(xiàn)場采血，出現(xiàn)了一些超窗現(xiàn)象。而更大年齡段的18-26歲人群相對分布地較為零散，采血反而相對靈活，試驗得以順利完成。
吳婷表示，即使在這樣的一個不利于試驗開展的情況下，團隊也依然拿到了符合監(jiān)管機構(gòu)要求的數(shù)據(jù)；在這一過程中，藥監(jiān)局給予了非常及時的指導(dǎo)，比如，要求團隊按照不同的間隔時間分析九價HPV疫苗的免疫應(yīng)答，來論證疫苗的有效性。?
除了新冠這一誰也沒能想到的意外，回顧整個九價HPV疫苗的臨床試驗，吳婷直言每一步都有很多困難。她舉例稱，臨床招募這類工作看似容易，但其實也包含了非常大量的溝通和解釋工作。她說：“我們都已經(jīng)習(xí)慣了各種各樣的困難。”?
另外，吳婷表示，萬泰生物和廈門大學(xué)共同研發(fā)的九價HPV疫苗在三期效力試驗入組的過程中，完整納入了18-45歲的人群，試驗數(shù)據(jù)不僅證明疫苗對低年齡段的人群有效，也證明對于更高年齡段的人群具有保護效力。
值得注意的是，免疫原性橋接臨床數(shù)據(jù)支持了這款疫苗在用9-17歲年齡段均采用兩針的程序。事實上，現(xiàn)階段國內(nèi)推行9-14歲采用兩針程序，15歲及以上年齡段采用三針程序，這也意味著，萬泰生物的這款九價HPV疫苗是唯一一款在15-17歲年齡段中也可采用兩針程序的疫苗。?
不難發(fā)現(xiàn)，從研發(fā)、臨床到生產(chǎn)，國產(chǎn)HPV疫苗的每一步都走得都非常嚴謹。據(jù)萬泰生物預(yù)計，這款國產(chǎn)九價HPV疫苗最早可在下半年開啟接種。?
過去30年間，中國宮頸癌發(fā)病率與死亡率持續(xù)攀升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢。國內(nèi)95.4%的宮頸癌可歸因于7種高危型HPV病毒型別：16、18、31、33、45、52和58型，九價HPV疫苗在二價HPV疫苗針對16、18型別的基礎(chǔ)上，能有效預(yù)防前述7種高危型別病毒感染導(dǎo)致的宮頸癌，并可預(yù)防由低危型HPV 6、11型引起的多種外生殖器病變。
隨著萬泰生物國產(chǎn)九價HPV疫苗（馨可寧?9）獲批上市，不僅證明了中國在高價次疫苗產(chǎn)品的開發(fā)方面實現(xiàn)了技術(shù)突破，也為中國適齡女性提供了更多的接種選擇，有望提升疫苗的可及性和覆蓋率，并能進一步降低宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險，促成全球消除宮頸癌的目標早日實現(xiàn)。